Por Esta entrevista fue realizada antes del inicio de la pandemia del COVID-19
Francis Mojica es un microbiólogo español, profesor titular e investigador de la Universidad de Alicante. Conocido por su descubrimiento acerca de las Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats, o por su acrónimo CRISPR, que se define como el mecanismo de defensa de las bacterias y arqueas ante las infecciones por virus. Pero la expectación se incrementó exponencialmente cuando Charpentier y Doudna utilizaron el hallazgo de Mojica para desarrollar lo conocido como la tecnología CRISPR, con aplicaciones tan variadas como curar enfermedades genéticas, modificar especies para los trabajos de investigación o poder generar bebés “a la carta”. Francis, a parte de gran científico, es una persona extremadamente cercana y amable que nos hizo sentir en una charla de amigos y que nos desveló muchos detalles de sus investigaciones y consejos.
VDOL- ¿Cómo comenzó todo? Antes de comenzar a investigar sobre CRISPR ¿a qué se dedicaba? ¿Fue una casualidad?
Francis Mojica- Sí, estaba haciendo la tesis que tengo aquí guardada…– responde mientras busca en uno de los armarios el texto original de su tesis- pues esta era mi tesis “Factores ambientales sobre la estructura del ADN y la expresión génica en H. mediterranei “unos individuos habitantes en salinas. Entonces lo que estábamos intentando era averiguar que mecanismos moleculares había implicados en esa adaptación a cambios en la salinidad del medio en microorganismos que viven en salinas solares. Y nos encontramos con las repeticiones por casualidad, empezamos a secuenciar unas regiones del genoma de este microorganismo y nos encontramos con estas secuencias repetidas, regularmente espaciadas, parcialmente palindrómicas, lo que es el acrónimo CRISPR. Pero bueno, eso aparece en la tesis simplemente mencionado en algún apartado como “esto no sabemos qué es”. La secuenciación hoy en día es una tontería, pero en su momento esto tenía mucho mérito. Entonces vimos que se expresaban esas regiones, que el microorganismo las transcribía a distintas concentraciones de sales, en distintas fases del cultivo, teniendo lugar un procesamiento que al final daba lugar a unos RNAs muy pequeños, que lo único que nos estaba diciendo es que eran importantes, ya que se expresaban siempre y en distintas condiciones. Y eso se quedó allí aparcado sin ser capaces de interpretar aquello hasta pues más de 10 años después que fue cuando vieron que a partir de las agrupaciones de las repeticiones se generaban unos RNAs que se utilizaban como guías por parte de proteínas asociadas a CRISPR, las Cas, para reconocer una diana concreta y destruirla. Por lo que realmente empezamos con otra cosa que no tiene que ver, nos encontramos con las repeticiones y luego decidí seguir investigando para intentar averiguar que función estaban cumpliendo.
VDOL- ¿Qué es CRISPR?
FM- CRISPR como sistema biológico son repeticiones de ADN que son parcialmente simétricas, que no todas lo son, en aquella época cuando las describimos en procariotas pues sí que todas las que vimos eran más o menos palindrómicas, pero ahora hay muchas que no lo son. Regularmente espaciadas, y esto es la gracia ya que las distingue de otros tipos de repeticiones. Esto digamos que es la definición de a lo que se refiere CRISPR, a partir de ahí ¿cuál es su función?, podemos decir que CRISPR son unos elementos ligados a un sistema de inmunidad frente a infecciones por virus que sufren los procariotas, las arqueas y las bacterias. Eso dicho así es demasiado simplista porque realmente ahora sabemos muy bien, y ya lo propusimos en el año 2005, que además deben de estar cumpliendo otra función, como las relacionadas con la regulación de la expresión génica, la inducción de patogenicidad en bacterias, en la trasposición de elementos genéticos, y otras muchas que aún no conocemos. CRISPR es un mecanismo muy versátil, pero todas las agrupaciones CRISPR tienen en común que son zonas donde se guarda información genética, en forma de espaciadores. Esta información genética es transcrita generando RNAs y luego dependiendo de la identidad de las secuencias que coinciden por esos RNAs pasa una cosa u otra. Si es un virus lo destruye, si es un plásmido también lo puede destruir, si es el propio genoma puede interferir con la actividad de transcripción de ese gen, hay algunos que tiene como diana no ADN, sino ARN, y un enorme etcétera.
VDOL- Parece que es un campo que ya está cerrado, pero aún queda muchísimo por conocer…
FM- No sabemos casi nada de esto. Desde la secuencia esa que te he enseñado en mi tesis doctoral, de los geles de secuenciación que se hacían en aquella época, en la que cuatro calles corresponden a una secuencia A, C, G, T, que se van leyendo de abajo arriba, que por cierto es un currazo, se ha evolucionado y perfeccionado muchísimo la técnica, pero todavía quedan muchas funciones por conocer.
VDOL- ¿Cuándo fue el momento en el que se dio cuenta de la importancia que radica en CRISPR?
FM- Hubo varias fases, la primera fue cuando vimos que era un sistema de inmunidad de procariotas, inmediatamente vimos que tenía una gran relevancia dentro del mundo de la microbiología, teniendo en cuenta que quién controla las poblaciones de bacterias son los virus tener un sistema de defensa contra virus puede tener grandes repercusiones. Además, los virus contribuyen a forzar la evolución de las bacterias, también les pueden transferir resistencias a antibióticos y muchas de las bacterias que son patógenas lo son porque llevan virus en su interior que les otorga la capacidad a las bacterias de producir determinadas toxinas. Hablando de microorganismos el campo de repercusión es muy grande, como en biotecnología, evolución, etc. Otra cosa es que ese nombre de CRISPR, que básicamente es lo que te digo, se utilice también para definir una tecnología, ahí ya estamos hablando de la repercusión de esa investigación básica, de ese conocimiento, que se ha convertido en una herramienta. Entonces la gente cuando me pregunta qué es CRISPR, normalmente esperan que les diga que es una herramienta, bueno sí, es una herramienta que deriva de un sistema del cual coge el nombre. Todo comenzó en 2012, cuando Enmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna publicaron un artículo en Science diciendo que esto se podía utilizar para editar genes. Y pues sí, cualquier herramienta con funciones similares a las de CRISPR puede utilizarse en edición genética, pero de ahí a que funcione bien o que sea mejor que las herramientas anteriores… hay un mundo. Pero ese mundo está mucho más cerca de lo que pensábamos y efectivamente unos meses más tarde a la publicación de dicho artículo demostraron que funcionaba de maravilla en células eucariotas.
VDOL- Existe una serie de Netflix titulada “Selección antinatural” en la que unos biohackers se dedican a utilizar la tecnología CRISPR desde sus garajes, vendiéndoselo a gente sin conocimientos por unos 100€ para que lo puedan utilizar con el fin de potenciar sus músculos, etc. ¿Qué piensas de que exista gente que no tenga en cuenta la complejidad y los riesgos de esta tecnología?
FM- Eso es como tener cáncer y decir me voy a aplicar un tratamiento de quimioterapia yo mismo. Las repercusiones son impredecibles. Ahora mismo la técnica es mejor que cualquiera anterior, para usarla en investigación en laboratorio pues fantástico, pero teniendo todo muy bien controlado. El problema surge cuando se lo inyectas a un ser humano, que vete tu a saber los cambios que puede inducir. Para lo que se está utilizando no tiene mucho que ver, por no decirte que nada con lo que hacen realmente esas herramientas en la naturaleza, por eso para lo que se están utilizando no son perfectas, sin embargo, para lo que hacen en la naturaleza si lo son, porque la evolución ya se ha preocupado de pulirlas y perfeccionarlas. Podemos traducir esto como que cuando tu intentas producir un cambio muy concreto en un gen muy concreto dentro de un ser vivo, puede hacer ese cambio (y lo hará en un porcentaje de células, pero no en todas) pero además puede producir otros cambios adicionales, o puede producir el cambio donde tu quieres, pero de otra forma. Es decir, no se controla al 100% y por eso se hacen ensayos clínicos, sino no estarían invirtiendo millones de euros en cada uno de ellos. Es decir, cualquier tratamiento terapéutico tiene que pasar unos controles, tenemos que asegurarnos que tiene una seguridad, y en cualquier caso identificar perfectamente cuales son los daños colaterales y valorar si compensa o no el riesgo con los posibles beneficios. Lo que está haciendo esa gente es una imprudencia enorme. Y estos biohackers vienen de largo, el problema viene de hace años. Hay gente muy imprudente y es más, el biohacker que se inyectó se arrepintió, se ve que tuvo demasiada presión e hizo unas declaraciones reconociendo que se había equivocado.
VDOL- Pero actualmente tiene una página web en la que te está vendiendo material para poder usar CRISPR en casa, por menos de 100€.
FM- Sí, se dejan llevar a veces por la imprudencia, que no tiene límites, y el afán de protagonismo y la búsqueda de un beneficio económico. No tiene razón de ser, es como utilizar antibióticos sin saber realmente cómo funcionan, sin saber el microorganismo que está causando la infección o si es susceptible o no a dicho antibiótico. Y hay gente que lo hace, lo que ocurre es que las consecuencias a corto plazo no son tan graves como pueden ser las de utilizar CRISPR, pero a largo plazo…
VDOL- ¿La técnica CRISPR podrá estar algún día en la practica clínica diaria?
FM- Yo espero que si, los ensayos clínicos es lo que persiguen. Hace unas semanas hemos tenido noticias de todos los ensayos clínicos que se están llevando a cabo. Y concretamente uno de ellos, en EE. UU. que busca tratar un tipo de cáncer, prudentemente decía el tratamiento parece que no tiene efectos secundarios, los Linfocitos T modificados genéticamente con CRISPR van donde tienen que ir, y hasta ahí podemos contar, porque no sabemos si realmente tiene un beneficio terapéutico o no. Es decir, que de momento tiene buena pinta, pero a día de hoy todavía no tenemos ni un solo resultado en humanos que te diga “Hey, seguro, esto está teniendo un beneficio terapéutico”. Es decir, es posible, es factible, estamos a años luz de donde estábamos antes de CRISPR, pero esto no quiere decir que vayamos a llegar a la siguiente galaxia. Está mejorando muy rápido, eso si es cierto. Hay muchísimos grupos de investigación que están puliendo la herramienta, fíjate en el Prime Editing de hace unos días, entre esto y la enorme diversidad de sistemas CRISPR que hay, y los que aún no conocemos.
Con el enorme interés que ha desatado en la comunidad científica, pues hay mucha gente trabajando y muchas herramientas entre las que buscar, la caja es enorme. El problema es si luego va a resultar económicamente aceptable, la herramienta en sí no es cara, por 100 euros la puedes comprar. Otra historia es que después de los ensayos clínicos no llegue una terapia que implique desembolsar un millón o más de euros. ¿Se van desarrollado terapias que son prohibitivas económicamente?, ¿y la seguridad social se va a hacer cargo?, ¿qué pasa, que solamente va a tener acceso el que tenga mucha pasta?, ¿y a la empresa farmacéutica le merece la pena desarrollar ese fármaco para cuatro ricos que se lo van a poder permitir?
VDOL- Como ejemplo tenemos a Luxturna, un medicamento utilizado en el tratamiento de la retinoplastia, cuyo precio de mercado son 850,000$ por los dos ojos o 425,000$ por cada uno. ¿Cómo podemos explicar que una tecnología tan barata como lo es CRISPR se venda a ese precio?
FM- Lo que la encarece no es la herramienta en sí, ni los componentes, ni el fármaco en sí mismo… Lo que sube el precio es todo el proceso que hay detrás, los ensayos clínicos, la autorización, etc… y el mercado que tiene. Porque esa inversión las farmacéuticas la quieren recuperar y con beneficios, cuantos más mejor. La terapia génica, por ejemplo, para el cáncer son modificaciones de linfocitos, que lo que se cambia puede ser equivalente en todos los seres humanos, son genes que están ahí y no son mutaciones. Pero tu imagínate una terapia para curar el albinismo, que es consecuencia de mutaciones que pueden estar en un gen en concreto, en una región intergénica, en unos casos puede ser por la eliminación de una base genética, pueden ser modificaciones de una base por otra…
Creo que hay unas 6.000 enfermedades genéticas, pero hay unas 75.000 variantes o mutaciones que dan lugar a esas enfermedades. Es decir, estamos hablando de una terapia que tendría que ser específica, per ¿cuántos albinos presentan esa mutación en concreto? Entonces, ¿vas a desarrollar una terapia especifica para ese señor?, pues no. A menos que se desarrollen terapias que sean aplicables a un grupo importante no interesa. Es que ya por definición, la mayoría de las enfermedades genéticas, por no decir todas, son enfermedades raras. Lo cual quiere decir que tienen un mercado muy limitado.
VDOL- ¿Crees que es importante regular esta tecnología y los problemas éticos que conlleva?
FM- Importantísimo. Creo que California ha sido la primera en regularlo. El problema es que las regulaciones locales no son efectivas. Tiene que haber regulaciones de ámbito cuanto mayor mejor. Pero si ya es complicado ponerse de acuerdo en el Comunidad Europea… Evidentemente a todo el mundo le importa su salud, y son muchas las enfermedades que se podrían curar, pero donde más repercusión puede tener y donde más expectativas positivas le veo yo es en plantas. La modificación genética de plantas con CRISPR, si se te muere la planta no pasa nada, puedes hacer las pruebas que quieras y la selección es relativamente sencilla. Así que a día de hoy, tal y como está la técnica, es garantía de grandes avances, para la mejora genética de plantas.
Esta tecnología va avanzando, y no es poco a poco, es a paso enormes. Lo del diagnóstico genético con CRISPR es muy prometedor, y otras aplicaciones como actuar sobre ARN en vez de sobre ADN, regular expresión o editar ARN, utilizar los sistemas CRISPR como sensores de detección de determinadas moléculas en nuestro organismo o en el medio ambiente o para guardar información genética en agrupaciones de repeticiones o para estudiar el desarrollo embrionario, viendo las relaciones que hay entre las células de los diferentes órganos, es un sinfín. Antes me preguntabas que cuando me di cuenta de la importancia de mi hallazgo, pero esto nadie se lo podía ni imaginar. Cuando realmente ha habido una revolución en el mundo de la biología molecular fue con el desarrollo de una tecnología muy concreta, la PCR y las enzimas de restricción, y solo tienen funciones muy específicas, la PCR copia y las enzimas cortan, ya está. Sin embargo ¿CRISPR para qué sirve? Pues para todo.
VDOL- Entre sus últimos trabajos se encuentra uno en el que utiliza bacteriófagos, ¿qué nos puedes contar sobre ello?
FM- Es un proyecto que ya ha terminado, era un proyecto europeo, la idea era, si tu tienes bacterias con un sistema que las defiende de las infecciones de virus, usar fagos para para que pudieran luchar contra las bacterias. Para ello había que reforzarlos con CRISPR evitando que la bacteria acabara con el virus, y luego aquello se cambió y en vez de utilizar los fagos, se pretendía utilizar algunos componentes de esos fagos, las endolisinas, para tratar infecciones de E. Coli en cerdos, encontramos un par de específicas contra E. Coli, que de hecho tenemos ahora la patente. Y ahora estamos pidiendo algo más de financiación en mi grupo para seguir un poco en esta línea.
VDOL- La resistencia a antibióticos es un problema muy serio ya que mata a 32.000 personas al año en Europa, nosotros como ciudadanos de a pie, quizás sin formación científica que podemos hacer para intentar contribuir lo menos posible a este problema.
FM- Como decían: “no vayas al hospital” porque vas a coger una infección. Evidentemente algunas medidas serían restringir las visitas a los hospitales lo máximo posible y no automedicarse antibióticos, es de cajón. De todas formas quienes son responsables en mayor medida de estas resistencias no son los médicos ni las aplicaciones clínicas. Sino que es la aplicación preventiva en la ganadería. Con los antibióticos, lo que esta claro es que sólo hay que tomarlos cuando son necesarios y por supuesto, seguir las pautas y no dejarlos en cuanto se empieza a notar mejoría.
Después de conocer su trayectoria profesional nos encantaría conocer un poco más la persona que hay detrás del científico
VDOL- ¿Cómo es su día a día?
FM- Hago lo que puedo, que es mucho, menos lo que verdaderamente debería hacer, que es investigar y estar con mis dos colaboradores. Mi día a día lo dedico a responder correos y atender a gente. Básicamente me paso el día haciendo lo que otros quieren que haga (risas). El otro día lo estaba pensando, el tiempo que hace que no hago lo que realmente quiero. He perdido la capacidad de decidir lo que realmente quiero hacer, que es dedicarme al laboratorio, estar al día con todo lo que se está publicando sobre mi campo, que no es la tecnología CRISPR, sino el sistema inmune.
VDOL- ¿Algún consejo para algún joven que se esté planteando iniciar una carrera científica en España?
FM- Eso es muy difícil… lo que te sale del cuerpo es decirle “vete al extranjero”. Pero no sabría decirte, la investigación merece la pena. Yo creo que es una dedicación que comparada con otras profesiones tiene una cantidad enorme de ventajas. Y yo creo que estas ventajas superan la gran cantidad de inconvenientes que tiene dedicarse a la ciencia en este país, cuesta conseguir financiación pero si eres lo suficientemente bueno y tienes suerte, cosas que suelen ir ligadas, puedes ir tirando. La pena en este país en cuanto a financiación, es que no podemos pedir que todos los grupos de investigación estén financiados desde organismos públicos y aquí falta mucha inversión privada. Ese es el enorme hándicap que hay aquí, ya no es solamente que se invierte menos de lo que debería de invertirse por parte del gobierno, sino que tampoco hay inversión privada, porque tienes menos alternativas. O te metes en el CSIC o te metes en una universidad o está muy complicada la cosa. Entonces, ¿a qué puedes aspirar? Lo que están planteando los jóvenes que se encuentran trabajando en el extranjero para volver es que quieren una plaza de funcionario, porque, aunque allí no la tienen, cuando acaban un contrato tienen otro y eso aquí no pasa, además les pagan un sueldo que es más del doble de lo que pagan en España y otro factor es la consideración que se les tiene como científicos en es extranjero. Uno tiene que valorar lo que realmente le motiva y lo que no.
VDOL- Falta mucha conciencia de la importancia de la ciencia en España…
FM- Sin embargo, me asombra muy positivamente el interés que existe por parte de los jóvenes, mucho más del que parece. De hecho, conozco a gente que tiene blogs o sube videos a YouTube que decidieron subir alguno de ciencia y asombrosamente tuvo más «me gustas» que otros. Por eso noto un cierto cambio en esa tendencia, en los jóvenes existe conciencia de la importancia de la ciencia. Ante los problemas que hay, no puedes encontrar la respuesta debajo de un pino, hay que hacer investigación. Es complicado porque quien debe tener conciencia, evidentemente, son nuestros políticos, y sus asesores les deben de decir “la población esta demandando esto, es por aquí por donde tienes que ir”. Es así de crudo. Entonces, si la población no aprieta en ese sentido, pues difícilmente se va a conseguir un cambio revolucionario de mentalidad, cuando se consigue esto es cuando la gente se mueve mucho, sale a la calle con chalecos amarillos, generando presión. Sin embargo, los científicos no salimos a la calle, por eso tenemos poca repercusión.
Otro dato positivo es que cada vez se ven más programas de ciencia y divulgación en la televisión y desde luego en internet hay lo que quieras, que ni siquiera tienes que limitarte a lo que hay en tu país, puedes ir más allá…
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